三月，诏令刘毅为都督豫州扬州之淮南历阳庐江安丰堂邑五郡诸军事、豫州刺史，持节、将军、常侍等职号不变，且本府文武官佐全部跟随刘毅西赴豫州。
义熙二年（406年），朝廷追论兴复晋室的功勋，封刘毅为南平郡开国公，兼都督宣城军事，配给鼓吹一部。
梁州刺史刘稚反叛作乱，刘毅派遣将佐前往讨伐，生擒刘稚。
义熙五年（409年），刘毅进卫将军、开府仪同三司。
义熙六年（410年），卢循作乱，何无忌出兵战死，朝廷震惊。刘毅备办船舰讨伐卢循，临近出发，而疾病忽然转重，朝廷内外大惊失色。百官商议打算护卫晋安帝朝北撤退向中军将军刘裕靠拢，适逢刘毅病愈，刘毅准备率兵南征，刘裕写信给刘毅说：“我先前曾与妖贼交过战，知道他们用兵行阵的变化方略。现在我部战船修建即将完毕，准备在前方攻击贼军。攻克之日，上流的重任皆托付与你。”又派刘毅的堂弟刘藩前往劝止刘毅南征。刘毅大怒，对刘藩说：“我不过以一时之功相推让罢了，你就以为我不及刘裕！”将刘裕来信掷于地上。
于是刘毅率水师二万从姑孰出发。徐道覆闻知刘毅将到建邺，告知卢循说：“刘毅所部为精兵，成败在此一战，应尽全力抗拒刘毅。”卢循便领兵从巴陵出发，与徐道覆会师一处，浮江而下。刘毅驻扎在桑落洲，与卢循军交战，大败，丢弃船只，领数百人徒步逃走，其余部众全部被卢循军所俘虏，辎重堆积满地，全部丢弃。刘毅逃走，进入南晋蛮荒之地，饥饿疲乏死亡不断，走到者十之二三。参军羊邃竭力救护刘毅，仅以身免于难。刘裕殷情安慰勉励刘毅，恢复其官职。刘毅便以羊邃为谘议参军。
及至刘裕进讨卢循，诏令刘毅主持内外留守之事。刘毅以战败丧师，请求解除职务，朝廷降为后将军。
不久转任卫将军、开府仪同三司、江州都督。刘毅上表说：“臣听说上天以盈满虚亏为运行规律，理政以增减变化为法则。时运不通而政令不改，人口凋落而事务不减，则无法医治已经垂危的疾病，拯救行将亡绝于灾难的生灵。近来战事频繁干戈不息，将士饱受征战之苦，臣所统辖的江州，以一隅之地而作为正逆争战的要冲、前沿。自桓玄作乱以来，人们陷入绝境，遭受摧残蹂躏，以至男多死亡，女无匹偶，百姓纷纷流亡他乡，不避险阻幽深，如果不是穷困无法生存，决不至于到此地步。倘不全心治理，改变政策措施，则必将有‘靡有孑遗’的哀叹。设置官职分配职务，军政各不相同，治理国政以息事安民为大，军事谋略以成事克敌为先。将理政治军兼而统之，都是权宜之法，因实行的时间久了，好像成了正常的体制。江州在国家腹心之内，与扬州、豫州相连接，是京师的屏障，所以军政归于一体。从前胡寇放纵恣肆，饮马长江，为抗敌方便，才采取这种权宜之法。今江东区区之地，户不满数十万家，地不超过数千里，却拥有如此众多的军事机构，未能得到裁减，从大的方面来讲，足以为国家耻辱。况且江左之地没有忧患危险，竟还设置军府配备大批文武将佐，耗费资财不得要领，这难道就是所谓治国大计方针，扬汤去火标本并治吗！
江州各郡临近长江，百姓寥落无几，加上驿馆阻隔，路途不平多有风险，运输转移出入往返，常发生滞留不通之事，这不又是因为有所利却又带来有所弊吗？臣以为应将州府与军事机构分开，移镇到豫章，使军府治所处在十郡之中，厉行简易仁爱之政，经过数年，可望有生气。而且下属各县凋敝不堪，百姓需要示以抚恤，而服劳役征赋税出资迎送官员无休无止，必须根据情况合并机构以减免百姓负担的多种费用。刺史庾悦，自任职以来，颇有救济伤痛贫苦的诚意，只是上面法度政令不改，自然下面办不好事情。寻阳地接蛮荒与蛮人为邻，应制定防护措施，可调江州军府一千士卒协助戍守。”
于是，朝廷解除了庾悦的职务，刘毅移镇到豫章，派其亲信将佐赵恢率领一千士兵守寻阳。
义熙八年（412年）四月，刘毅迁都督荆宁秦雍四州及司州之河东河南广平、扬州之义城四郡诸军事、卫将军、开府仪同三司、荆州刺史，持节、开国公不变。刘毅上表朝廷认为荆州编户居民不满十万，器械荡然无存。广州虽凋残衰败，但还能出产可用的丹漆，请求依照先前的标准。于是朝廷加封刘毅都督交、广二州。
刘毅至江陵，竟擅自选取江州士卒及豫州西府文武将佐一万余人，留用不遣散，又以疾病困苦，请求遣派刘藩为佐官。
刘裕因刘毅存心背叛他，便上书奏报朝廷。晋安帝下诏说：“刘毅傲慢骄纵凶狠残暴，长期行走霜上而不警惕严寒冰冻将至，中间招致覆灭惨败，早应明正典刑处决示众。但晋法宽大仁厚，依旧受到宠信并授予要职。而刘毅不引咎自责，心怀不满日甚一日。幸赖宰相包容宽恕，使他随其心意而不加遏止，又推荐并帮助他经略西方重镇，使其光宠荣耀增长到极点，希望他能感恩戴德洗心革面，改过自新。而刘毅不思悔改，立志做行恶奸徒，欺上凌下，放纵无度。既已解除都督职任，江州不再归他统辖，而他竟擅自迁移部众，带走全部军资，指挥命令过去的部下，大树亲信党羽。豫州西府二局，文武将佐一万有余，刘毅将其全部强行留用，不曾向朝廷回报片言只语。恣肆骄纵，欲望膨胀，目无朝廷。又与其堂弟刘藩遥相呼应，招聚剽悍狡诈之徒，修缮战甲拥兵自重，外托看视兄长疾病，实则窥伺时机，同党相互帮衬，图谋统领荆郢之地。尚书左仆射谢混凭借家世资望，超格蒙受朝廷厚遇，竟轻佻浮躁，行为不检，造成了祸乱，煽动内外，与刘毅相勾结图谋不轨，是可忍，孰不可忍！”于是朝廷诛杀了刘藩、谢混。
随后，刘裕亲自率领部众讨伐刘毅，命王弘、王镇恶、蒯恩等率兵进至豫章口，在江津烧毁舟船而向前挺进。
王镇恶一路上伪称是刘藩西上，刘毅信以为真，没有派兵阻击。王镇恶自豫章口弃船步行进军，蒯恩率军在前，王镇恶紧随其后，每艘船上留一两个人，对著船岸上竖六七面旗，下面放一鼓，告诉留下来的人说：“估计我们将到城下，便长久地戒严，让人看起来好像后面还有大军的样子。”又遣人烧毁江津（今湖北沙市东南）刘毅的船舰，断其退路。王镇恶率军直指江陵城，对前军说：“若有问者，就说刘兖州到了”。沿途津戍及百姓听说刘藩来了，未产生怀疑。
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