（包括轻型航母两艘，巡洋舰五艘，驱逐舰十三艘，运输船四艘）进攻阿留申群岛，空袭荷兰港并进一步入侵基斯卡岛和阿图岛，山本相信这次攻击足以将美国舰队——可能包括航母——从珍珠港吸引到北方。最近的研究在日语文件资料中发现，这次作战其实是山本为换取军令本部的支持而发动的与中途岛作战平行的作战行动。当第五舰队攻击阿留申群岛时，第一突击编队（包括舰队航母四艘，战列舰二艘，巡洋舰三艘，驱逐舰十二艘）将对中途岛发动空袭并摧毁后者的空中力量。上述行动完成后，第二舰队（轻型航母一艘，战列舰二艘，巡洋舰十艘，驱逐舰二十一艘，运兵船十一艘）将派出5000步兵从美国海军陆战队手中夺取中途岛环礁。
上述对中途岛的占领行动会将美国航母编队重新吸引向西方，而第一突击编队将设下埋伏将它们歼灭。此后，第一舰队（轻型航母一艘，战列舰七艘，巡洋舰三艘，驱逐舰十三艘）将与第二舰队的部分兵力会合，共同将剩余的美国海军太平洋舰队兵力聚歼。
为应对突发情况，山本设置了两项预警措施。第一项是派出海军重型水上飞机川崎二式大艇对珍珠港进行远程空中侦察，确保美军航母正在港内待命，称为“k作战”；第二项是设置潜艇防线，以便在美军航母前往中途岛时尽早向第一突击编队、第一舰队和第二舰队通报敌方的行动。但实际上，空中侦察行动因故取消，潜艇也推迟到美军航母已经出击后方才就位中途岛战役的作战计划制定过程充满妥协和匆忙（为赶在对马海峡海战纪念日暨日本海军节当日派出舰队，但在日军看来，计划本身颇为周详，组织严密，时机掌握得也很好。相对于岛**计划投入决战的四艘舰队航母，二艘轻型航母，十一艘战列舰，十六艘巡洋舰和四十六艘驱逐舰，美国海军只拿得出三艘航母、八艘巡洋舰和十五艘驱逐舰，可见兵力悬殊。交战双方只在大型航母数量，可供调动的飞机数量以及潜艇数量上才较为接近。看上去，如果不出意外的话，山本将拥有一面倒的巨大优势。
对山本来说非常不幸，确实出了很大的意外。对于指挥官来说最可怕的事莫过于敌人对自己的作战计划了如指掌，而美国海军密码破译部门恰好做到了这一点。后者早已破译了岛国海军d号密码（美军称为jn-25）。结果，美国太平洋舰队司令切斯特·威廉·尼米兹海军上将成功地破解了山本设下的两项预警措施并将美方仅有的部队配置在最适合对岛**航母实施伏击的位置上。据尼米兹上将计算，他的三艘大型航母再加上中途岛机场，勉强足够与南云指挥的第一突击编队抗衡。
在五月份接报有岛**水上飞机进行骚扰性空袭之后，尼米兹立刻派遣一艘扫雷艇前去守卫岛**计划给参加k作战的水上飞机加油的地点，导致侦察行动取消，山本无法确定美军航母是否一直在珍珠港里待命（至今未能明确山本为何派出最早的骚扰性空袭，这次袭击引起了美军的警觉）。尼米兹也提早派遣美军航母离港，赶在山本的潜艇警戒线成型以前进入伏击地点，使山本的所有预警措施归于无效。岛**按时对阿留申群岛展开了象征性的攻击，但美军航母专心设伏，没有被引诱北上。山本本以为美军航母要在数日之后才能赶来救援中途岛，没想到战役开始当天——1942年6月4日——美军便抓住岛**航母最脆弱的时机发动攻击，一举击沉了第一突击编队的全部四艘舰队航母。
鉴于航空兵力已经全灭而水面舰艇又尚未为一场舰队决战集结完毕，山本试图重新配置他那在数量上仍旧强大的舰队来埋伏美军舰艇。但是他原来的计划将水面舰艇配置得过于远离中途岛，而且美军指挥官雷蒙德·斯普鲁恩斯海军中将基于一份来自美国潜艇usstaor（ss-198）的错误报告，以为岛**仍要进攻中途岛，谨慎地早早向东撤退而并未中伏。斯普鲁恩斯并不知道岛**阵列中拥有包括大和号在内的数艘战列舰，如果在中途岛进行夜战他的航母和巡洋舰将处于不利的位置。向东确实防止了这类夜战的发生。此时山本准确地判断他已没有胜算，遂宣布放弃占领中途岛的任务并全军撤退。这次失败使山本持续六个月的成功历程告一段落，岛**的扩张也到此为止。
山本的中途岛作战此后广受指责。批评意见认为山本违反了军事作战“集中兵力”的基本原则，而且作战计划过于复杂。但也有意见指出盟军也实施过复杂程度不相上下的作战而且获得成功，并将失败的原因归咎于美军破译岛**密码，在事先已对山本的计划洞若观火。但若山本没有驳回南云提出的在空袭前先进行侦察的的请求，便可以抵消美军破译密码并埋伏航母所获得的优势。
残酷的消耗战，中途岛战役的失败阻碍了岛**的推进，但岛国海军仍拥有相当实力，还有重新获得主动权的机会。他们制定了“fs作战”试图占领萨摩亚群岛和斐济以便切断澳大利亚与美国的联系，如此一来便可削弱道格拉斯·麦克阿瑟上将和他的美澳联合部队所带来的威胁。于是，山本和他的对手欧内斯特·金海军上将都将注意力转向瓜岛上的机场。
金上将向美国参谋长联席会议建议立刻对日军发动反击，避免日军重新掌握主动权。于是，1942年8月美国海军陆战队突袭瓜岛并将该处的岛**击溃，由此引发了一场持续到1943年2月的长期消耗战，将岛国拖得苦不堪言。
岛**队经过过甲午战争和日俄战争，而从这两场战争中岛国人很莫名其妙地把战争和战斗给混淆了起来，认为只要取得一次关键战斗的胜利，整个战争就算胜利了，这就是岛国陆军和海军共有的“决战”概念。从太平洋战争开始以后，岛国人就一直在寻找这种“决战”的机会，这次大家都确认了这个瓜岛就是日美决战的舞台，岛国只要赢得了瓜岛，美国鬼畜就必须低下头来乖乖和大岛国帝国谈判。于是山本又开始了他的决战计划。瓜岛被占据时，岛**正过度扩张，意图在守卫中太平洋防线的同时攻取新几内亚、准备fs作战。为了兼顾新几内亚作战和瓜岛战役，fs作战被放弃了。岛**的过度扩张导致他们持续地缺乏运力，缺乏部队，而陆军与海军之间仍旧难以配合。
山本指挥联合舰队实施了几次迟滞美军行动的作战，但造成的损失却是他难以承担的。在9、10月间，为支援在瓜岛作战的陆军部队，爆发了两场由山本亲自指挥的航母交战：东所罗门海战和圣克鲁斯海战，并在11月为炮击瓜岛机场爆发了一连两次被称为瓜达尔卡纳尔海战的惨烈夜战，联合舰队损失了两艘金刚级战列舰。由于海军无法为陆军提供足够的后勤保障，导致无法顺利达成目标，每次作战计划都遭到扰乱。山本的舰队对美军造成了严重的损失，最严重的时候美军只剩下企业号一艘航母，但他所期待的决定性胜利则一直没有发生。反而，岛国海军的精锐被逐渐消耗殆尽。
在上述航母交战中岛**航母俯冲轰炸机及鱼雷轰炸机损失惨重，使岛**更严重地缺乏舰载机机组。在受到良好训练的补充飞行员这方面岛**无法与美军抗衡，而且无论是陆基还是舰载飞行员的素质都在下降。但是尤为有害的，则是在愚蠢的东京快车行动中丧失了大量的驱逐舰。岛**本已感觉到这类轻型作战舰艇数量不足，瓜岛战役中的损失则令岛**商船队的护航力量进一步削弱。1943年2月瓜岛被美军完全占领，岛国海军再无多余力量在所罗门群岛发动大规模行动。
到瓜岛作战结束为止，基本上是联合舰队先任参谋黑岛龟人大佐在拟定作战计划，但作战失败的责任则应该由信任，重用黑岛，批准黑岛的计划的联合舰队司令长官山本五十六来负，因为黑岛从来没有过像陆军参谋常有的那种自作主张的行为，应该说他的计划是忠实地反映了山本五十六的敌情判断和作战目的。而且山本五十六在瓜岛作战时和军令部也没有发生过冲突，就是说岛国海军作为一个整体保持了高度的一致。
中途岛一战，岛国海军失去了在航空母舰的上的优势；瓜岛的半年，岛国陆海军被美国人强迫出血，除了陆军的炮灰以外，海军失去了两艘战列舰，和大量的驱逐舰，舰载机，陆基机和优秀的飞行员，而这些是岛国的工业能力和教育能力所无法弥补的。但作为联合舰队司令长官的山本五十六不能公开承认失败，只能死中求活。在山本看来唯一可行的方法是如果在美军大举进攻之前能够争取到巩固岛**的防守阵势的时间的话，那么延缓美军进攻的速度还是有可能的，随着时间的流逝，天照大神还是有可能再次对日本微笑的。
再赌一次，山本五十六下定了决心。所以山本五十六发动了“*号作战”。
山本发动“*号作战”的目的非常简单，就是争取一点岛国人整顿防线的时间。这一点无可厚非，但是问题是山本五十六发动的这个*号作战”实在太逸出了常规。山本害怕航母的损失，居然荒唐的要航母飞行员转陆地进行突击，将第三舰队的舰载机拉上岸，从陆地机场上起飞去作战，这样万一作战失利也就是损失几架飞机，航母本身没有危险。现山本粉丝们都不肯承认这种异想天开的作战方式是山本五十六的发明，举出了一大堆名字来寻找嫌疑犯，其实没有这种必要。从海军军人的回忆录里可以看到，第三舰队的下层军官激烈地反对这个莫名其妙的作战计划，甚至第三舰队司令部的参谋们也不赞成这个计划。但是小泽治三郎没有反对过，联合舰队司令部里也没有过任何有关*号作战”的争论，就是说联合舰队司令部的参谋们都知道这是长官的决定，“*号作战”从4月7日开始进行，参加的除了第三舰队的184架舰载机以外，还有第11航空舰队的88架零战，27架九九式舰爆和72架一式陆攻，4架侦察机等191架飞机，总共375架。好可怜的数字，这是当时海军在所罗门方向能抽出来的舰载和陆基飞机的总和。当年袭击珍珠港时，光舰载机的数量就超过350架，中途岛海战时第一波攻击队就是108架，还有一百多架在待命，可这仗打了不到一年半，大岛国海军越打越抽抽，就为了指挥这四百架不到飞机，还需要联合舰队司令长官亲自出马才能摆平。这是珍珠港以后海军进行的最大规模的航空作战，打了一个星期，“大本营发表”的内容是：“击沉巡洋舰一艘，驱逐舰两艘，各种运输舰船18艘，重创各种运输舰船8艘。击落敌机约100架，击毁15架以上”。实际呢？击沉驱逐舰一艘，运输船及其他舰艇共四艘，击落击毁飞机31架，而岛国海军的损失是46架，大约13%的飞机又没有了。这种战果不能用什么“性能价格比”来衡量了。
这次特别是第三舰队的消耗太大，并不单单因为是舰载机小，续航力短的原因。第11航空舰队的陆基机在半年的瓜岛战役中消耗实在太大，稍微有点经验的老鸟都已经消耗完毕，当时拉包儿的飞行员中有句话是：“到了拉包儿，命就只剩下十天了”，这些菜鸟飞行员们，技术也不高，斗志也不是那么高，能飞过去就飞，遇上拦截就自说自话地回头了。所以这次作战的主力是舰载机，舰载机又没了，好不容易刚刚训练有了点起色的第三舰队不得不再次回到国内重新从零开始整备飞机和飞行队伍。所以这次“*号作战”的失利，既是中途岛，瓜岛作战失利的结果，也是以后马里亚纳海战失败的原因。
瓜岛作战失败以后，军令部和联合舰队根本就没有召开反省会议检讨作战失利的原因，而是匆匆忙忙进行新几内亚登陆作战和“*号作战”。这次“*号作战”的作战失利原因是十分明显的，在瓜岛作战中全部暴露出来过，首先就是单程飞行时间就长达两小时以上，先不说目标上空的滞空时间就只剩下来了10分钟左右，这时飞行员就已经因为疲劳而无法集中注意力，作战能力大大下降，而另一方面美军的技术优势到一直还是没有引起岛国人的注意。被破译了通讯密码的岛国海军对美军根本就没有什么秘密，加上海岸监视员组织和美军的雷达系统，使得美军一般有30分钟以上的时间发出岛国的空袭警报。港湾里的运输船只和机场上的轰炸机，侦察机在岛国飞机大举到来以前早已避难，剩下来的是虎视眈眈在空中等着岛国人的战斗机。瓜岛算是白打了。
岛国渐渐处于守势。山本也感到大事不妙，曾对人说：战争结束后，他不是被送上断头台，就是被送往圣赫勒岛（软禁拿破仑的地方）。实际上，他的归宿比其预料的还要富于戏剧性。
飞向地狱之鷲：在瓜岛战役失败后，山本在参谋长宇垣缠的激励下决定前往南太平洋前线视察以便鼓舞士气。1943年4月14日，美国海军破译的包含山本行程详细信息的电文，包括到达时间、离埠时间和相关地点（有文章说是中国池步洲破获的，但没有任何官方证明文件，而美国的超级机密是可以不断破译岛**的密码的），以及山本即将搭乘的飞机型号和护航阵容。上述电文显示山本将从拉包尔起飞前往所罗门群岛布干维尔岛附近的野战机场，时间是1943年4月18日早上。美国总统富兰克林·罗斯福命令海军部长弗兰克·诺克斯“干掉山本”。诺克斯授意切斯特·尼米兹海军上将执行罗斯福的命令。尼米兹与南太平洋战区指挥官威廉·哈尔西商讨后，在4月17日批准了拦截并击落山本座机的刺杀任务。
一个中队的p-38闪电式战斗机受命执行拦截任务，因为只有这种飞机才有足够的航程。18位从三支不同部队精选出来的飞行员被告知他们即将拦截一名“重要的高级军官”，但并未得知具体姓名。
1943年4月18日早晨，山本不顾当地陆军指挥官今村均大将关于遭伏击风险的劝告，搭乘两架三菱一式陆攻快速运输机从拉包尔按时起飞，计划飞行315分钟。不久，18架加挂副油箱的p-38式战斗机从瓜岛机场起飞。经过430英里无线电静默的超低空飞行，有16架到达目标空域。东京时间9点43分，双方编队遭遇，6架护航的零式战斗机立刻开始与美机缠斗。列克斯·巴伯中尉攻击了两架一式陆攻中的第一架，事后证明是舷号t1-323的山本座机。他不断射击该机，三十秒之内把它打成了筛子，电光火石之间，岛国海军部最高统帅已经归西。
山本座机的坠落地点位于此前澳大利亚海岸巡逻队在布因岛的据点以北，第二天有一支岛**搜救小队找到了这个地点，带队的是岛**工兵中尉滨砂。据滨砂中尉回忆，山本的遗体位于飞机残骸之外的一棵树下，仍旧坐在座椅之上，戴着白色手套的双手拄着他的日本刀。滨砂说他当场就认出了山本，海军大将的头微微低下犹如陷入沉思。解剖报告显示山本身上有两处枪伤：一发子弹自身后穿透他的左肩，另一发子弹从他的下颌左后方射入，从右眼上方穿出。即便有此报告为证，关于山本是否从坠落中生还一直都有争议。为防止岛**得知自己的密码已泄露，美国新闻媒体被告知是所罗门群岛当地人的海岸观察站目击到山本登上一式陆攻。新闻媒体也没有公开大部分参与刺杀行动的美军飞行员的名字，因为其中一人的兄弟当时是岛**战俘，有被虐杀的可能。
这次任务成为二次大战中持续时间最长的战斗机拦截任务。在岛国，山本阵亡的事件被称为“海军甲事件”。当局一直拖到1943年5月21日才公布山本的死讯，朝野震惊。对于被宣传机构蒙骗，以为岛**自开战以来不断高歌猛进的岛国民众来说，山本之死所造成的精神打击是难以估量的。岛国政府也因此被迫承认美军的战争能力正在迅速恢复，甚至开始反击。岛国当局追授山本大勋位、功一级、正三位和元帅称号。6月5日，在东京日比谷公园举行国葬。海军还要求追授其男爵称号，但不知为何未获批准。
山本在其海军生涯的绝大部分时间是在海军军政部门度过的，应该说山本五十六是一个出色的军政官僚而既不是一个海军领导人也不是一个舰队司令。岛国海军内部说，联合舰队司令山本和海相岛田繁太郎完全安错了位置，他们两个换一个身份才是最合理的。作为海军领导人，山本五十六不懂得战争，在非常清楚日美间巨大的国力差异的情况下，居然把一场战争的胜败，仅仅寄希望于一次奇袭的成功；作为舰队司令，山本五十六在1940年首相近卫文麿问起开战前景的时候居然说出：“一年半年没有问题，两年三年就没有把握了，三国条约已经签了，谁也没有办法”这种听不出有多少作为国家主力舰队司令的责任感的话出来。
山本的赌注就仅仅是航空，这是因为虽然山本五十六不能算是一个水手，也不像美国的公牛哈尔西一样就是一个飞机驾驶员，但山本还是能算得上是一个“精神飞行员”的，一直在军政部门干的山本五十六在岛国海军也是一个不多见的几乎没有当过舰长的人，除了在1928年临时担任过四个月轻型巡洋舰“五十铃”的舰长和在1928年底出任航空母舰赤城号舰长之外。山本和航空有很大的关系，1924年出任霞浦航空队副队长，1930年出任海军航空本部技术部少将部长，1935年出任海军航空本部中将本部长。从根本上来说，山本五十六其实不是真正的“航空主兵”论者，山本五十六在骨子里仍然是个大舰巨炮论者。山本五十六选择飞机只是作为一种赌具在进行赌博。在其平生的珍珠港和中途岛两大赌注中，先赢后输，最后血本无归，但这也许是其最好的归宿。
和南云忠一一样，山本也是个悲剧性人物。从来没有当过舰队司令，只有过一年的舰长经验的山本五十六，长期从事军政工作，根本没有从事过军令工作。当初来当联合舰队司令就是一种临时的措施，因为主战的右翼们扬言要暗杀反对三国同盟的山本海军次官。问题是谁都想不到这位根本就不懂作战的山本还就很敬业地弄了一个异想天开的珍珠港作战计划出来，更大的问题是这个异想天开的计划居然还严重成功，这一下本来是作战的外行的山本五十六就成了作战的行家，被军部打造成了一个天文地理头：“喂，看，那不是咱们的司令长官吗？！”几个水兵瞪大了眼睛看着山本，其中一个不敢相信自己的眼睛：“别胡说了，那怎么可能是山本长官呢？咱们的司令可不会在大街上那样出洋相吧？”
草鹿任一是海兵37期的，和小泽治三郎同期，但吊床号是21号，比小泽高出了20几号，因此在配合作战时，草鹿中将就是先任长官，小泽得听草鹿的。
就算小泽不计较个人得失，手下人肯吗？这次作战的主要力量还就是小泽手下的舰载机，不仅仅是舰载机的数量比陆基机多，瘦死的骆驼比马大，即使不能和袭击珍珠港的时候比，但舰载机飞行员的质量还是要比陆基机飞行员高，起码在那么狭窄的航母上要能起飞降落就是一门手艺，更不要说出航的飞行员在母舰实行无线静默，又没有雷达，全靠推算和肉眼观察在水天一色，没有任何航标的茫茫大海上找到真是像一片小树叶似的母舰停上去的过程，光想象就已经够让人倒抽一口凉气了。
第三舰队的飞行员们肯定看不起第11航空舰队的那些土包子，会不会买草鹿任一的账也很可疑。这内部要是一斗，草鹿指挥不动第三舰队的话，这山本长官的“*号作战”就无法进行了
光环的下面是阴影，实际上是太平洋战争中的海战除珍珠港外，只要有山本五十六亲自跟着掺和的战斗没有取胜的，“*号作战”当然也不会例外。
美军击毙山本五**将的最后手段固然是闪电式攻击机，但完成这一硬摧毁的前提，却是成功破译日军密码的信息软杀伤。
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